O que é a polilaminina, molécula testada para tratar lesões medulares?
Substância desenvolvida na UFRJ tem gerado debates nas redes sociais mesmo antes dos ensaios clínicos. Crédito: Fabian Cambricoli (reportagem) e Beatriz Souza (captação e edição)
Gerando resumo
Foto: Fernando Frazão/Agência BrasilApós causar polêmica entre a comunidade científica ao levantar a possibilidade de desenhar os estudos clínicos da polilaminina sem grupo controle, a bióloga Tatiana Sampaio, pesquisadora da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) responsável por desenvolver a molécula, afirma agora estar avaliando para a fase 2 das pesquisas a possibilidade de propor um outro tipo de instrumento de comparação - o grupo controle pareado.
Na semana passada, ao ser questionada no programa Roda Viva sobre a necessidade de um estudo com grupo controle para confirmar a eficácia da molécula, a cientista disse que o desenho do estudo “vai depender da realidade” e indicou que, se muitos pacientes que receberem a substância experimental apresentarem melhora, poderia propor uma pesquisa sem o instrumento de comparação. Ela questionou se seria ético deixar um grupo sem receber a substância experimental.
O grupo controle é um conjunto de participantes de um estudo clínico que, em vez de receber o tratamento em teste, recebe um placebo ou o tratamento padrão existente para aquela doença. O objetivo é comparar os resultados de ambos os grupos ao final do período de acompanhamento para ver se houve desfecho diferente entre os que receberam a terapia promissora. A ferramenta é considerada fundamental para avaliar a eficácia de um novo medicamento.
Em entrevista ao Estadão concedida nesta sexta-feira, 6, Tatiana disse que, pelos “dados que têm neste momento”, segue considerando antiético ter grupo controle no estudo por considerar que isso “sacrificaria” pessoas que não teriam acesso a uma molécula que poderia ajudá-las. Ela revelou, porém, que a Cristália, laboratório que comprou os direitos da polilaminina, está avaliando a possibilidade de propor a adoção do chamado grupo controle pareado, um tipo de método de comparação em que são selecionados, em grandes coortes internacionais de pacientes com lesão medular, um grupo de indivíduos com características muito semelhantes ao grupo de voluntários que receberão a nova droga.
“Existem esses chamados registries, que ficam monitorando pacientes que não têm nenhuma intervenção, e pacientes com todas as características possíveis. Você pode entrar em contato com um desses centros antes de começar o protocolo do estudo e dizer: ‘Eu vou fazer um estudo com esses critérios de inclusão e queria que vocês me disponibilizassem um controle pareado’. Eles vão selecionar pessoas com características iguaizinhas e vão te dar os dados dessas pessoas. A consultoria científica da Cristália está querendo fazer isso e eu acho uma boa ideia", disse ela ao Estadão.
Entre as coortes do tipo mais robustas de pacientes com lesões medulares estão a Rede Norte-Americana de Ensaios Clínicos (NACTN), o Estudo Multicêntrico Europeu sobre Lesão da Medula Espinhal (EMSCI) e os Sistemas-Modelo de Lesão da Medula Espinhal (SCIMS).
Tatiana ressaltou, no entanto, que a decisão final sobre o desenho do estudo não é dela, já que a metodologia precisa ser aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep). Afirmou ainda que sua opinião vai depender dos resultados observados entre os pacientes da primeira fase do estudo e do uso compassivo.
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“Se a situação se modificar ao longo tempo, a gente vai ter que avaliar de acordo os dados que a gente tiver, porque o desenho clínico tem que ser ético. Por isso que eu acho que não se deve discutir isso a priori e eu não posso dar garantias a ninguém que eu vou ter um posicionamento futuro sem saber quais são os elementos que estarão disponíveis naquele momento. A situação extrema é: aplicamos em 150 pacientes em uso compassivo e todos voltam a andar. Aí eu vou ser totalmente contra o grupo controle. Mas isso não aconteceu ainda”, afirmou.
Na entrevista, Tatiana esclareceu algum dos principais pontos do estudo que vêm sendo alvos de críticas de médicos e cientistas, como um possível fator de confusão nos resultados causados por eventual ocorrência de um quadro chamado choque medular. A condição é comum entre pacientes que sofrem traumas na medula e leva à perda temporária dos movimentos. Por isso, ela pode ser confundida com uma lesão medular completa nos primeiros dias após o trauma. Com o passar dos dias ou semanas, porém, pacientes que estavam em choque medular, mas com lesões incompletas, costumam recuperar ao menos parte dos movimentos.
Sem descartar o choque medular antes da aplicação, portanto, não é possível saber se os doentes que melhoraram tiveram eventual benefício da droga experimental ou melhorariam de qualquer jeito.
Questionada, Tatiana disse que os oito pacientes do estudo piloto tiveram o choque medular descartado por meio dos testes do reflexo do bulbocavernoso ou sinal de Babinski. Ela também compartilhou com a reportagem o manuscrito do artigo científico revisado no qual consta tal informação.
Ela admitiu erros e imprecisões na primeira versão do texto, publicado em 2024 na plataforma MedRxiv e disse que a versão revisada do documento será submetida para publicação em uma revista científica internacional. A versão original chegou a ser enviada para apreciação de periódicos da área, mas foi rejeitada.
Na entrevista, a pesquisadora falou ainda sobre as próximas fases do estudo, a possibilidade de testes em pacientes com lesão crônica e as críticas que vêm recebendo sobre a comunicação dos dados da pesquisa. Leia abaixo os principais trechos da conversa.
Como está o planejamento para a fase 1 dos estudos clínicos? Quando ela deverá começar?
Depois que a Anvisa liberou (em janeiro), a Cristália deu entrada no comitê de ética do Hospital das Clínicas (de São Paulo, que conduzirá o estudo). Eles aprovaram agora no finalzinho de fevereiro (o Hospital das Clínicas informou ao Estadão que houve uma emenda no projeto e, por esse motivo, ele está em análise ainda no comitê de ética). Depois disso, você tem que entrar nos outros comitês de ética dos centros que participam, que são a AACD, a Rede Lucy Montoro e a Santa Casa de São Paulo. Então, esses três agora estão em andamento. A outra coisa é que você só pode fechar os contratos (da Cristália com os centros) depois que está tudo aprovado, porque tanto a Anvisa quanto os comitês de ética podem modificar. Só depois de aprovado nos comitês de ética é que você pode fazer a assinatura dos contratos e as reuniões de equipe.
E qual é a previsão de data para o início da fase 1?
Eu acho que vai ser na primeira semana de abril.
Em quanto tempo vocês estimam que a fase 1 vai demorar para ser finalizada, se tudo der certo?
Cada paciente vai ser avaliado durante seis meses. Então deve ser um mês de recrutamento e seis meses de acompanhamento. Se começar em abril, deve terminar em novembro. Para aprovar a fase 2, tem que voltar para a Anvisa porque ela tem que analisar os resultados e aprovar. A Anvisa criou esse comitê de inovação, que é muito importante. A gente não sabe o que vai acontecer, mas o mais provável é que não seja observado nenhum problema de segurança. Se for esse o caso, a gente vai então entregar rapidamente esse novo pedido para a Anvisa e, se eles passarem no comitê de inovação, eu acho que vai ser muito rápido. Imagino que em fevereiro ou março de 2027 a gente esteja começando a fase 2.
Já há alguma ideia de como será a fase 2? Quantos pacientes, se terá grupo controle ou não?
Eu acredito que uma diferença da fase 2 é que ela deverá incluir pacientes com lesão cervical, porque a fase 1 vai ter só lesão torácica. E na fase 2 você tem que testar mais de uma dose. Acho que deve ser algo em torno de 20 pacientes. Na fase 2 não tem expectativa de fazer grupo controle. Isso não é uma decisão minha, é uma decisão da Cristália e que tem de ser aprovada ou modificada pela Anvisa e pelo comitê de ética. A minha opinião é a seguinte: nesse momento, com os dados que a gente tem, eu não faria grupo controle na fase 2, porque existe um grupo controle universal.
Existe uma outra coisa também que é a possibilidade de você pedir um grupo controle pareado com registros de pacientes nos Estados Unidos ou Europa. O que significa isso? Existem esses chamados registries, que ficam monitorando pacientes que não têm nenhuma intervenção, não recebem tratamento nenhum, e pacientes com todas as características possíveis. Então, uma coisa que é feita é você entrar em contato com um desses centros antes de começar o protocolo do estudo e dizer: “Eu vou fazer um estudo com esses critérios de inclusão e eu queria que vocês me disponibilizassem um controle pareado”. Eles vão selecionar pessoas com características iguaizinhas e vão te dar os dados dessas pessoas. A consultoria científica da Cristália está querendo fazer isso e eu acho que é uma boa ideia. Não vai ser exatamente pareado porque esses pacientes estavam em outro país, mas consegue se aproximar. E você pode pedir latinos, por exemplo, ou pessoas com um perfil genético mais correspondente ao nosso. Então, eu acho que a gente provavelmente vai fazer alguma coisa desse tipo.
Acho muito pouco provável que no fase 2 haja necessidade de incluir o grupo controle. Com o que eu sei e com os dados que eu tenho neste momento, eu acharia antiético porque você estaria sacrificando pessoas em prol de alguma coisa que não é necessária. Agora, por outro lado, se a situação se modificar ao longo tempo, a gente vai ter que avaliar de acordo os dados que a gente tiver, porque o desenho clínico tem que ser ético. Por isso que eu acho que não se deve discutir isso a priori e eu não posso dar garantias a ninguém que eu vou ter um posicionamento futuro sem saber quais são os elementos que estarão disponíveis naquele momento. A situação extrema é: aplicarmos em 150 pacientes em uso compassivo e todos voltam a andar. Aí eu vou ser totalmente contra o grupo controle. Mas isso não aconteceu ainda, isso é uma coisa que vai ser discutida não só por mim, vai ser discutida por mim, pelo Cristália, e aprovada pela Anvisa e pela Conep.
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O protocolo original do estudo piloto previa grupo controle. Por que ele não foi adotado?
A gente inicialmente pediu (autorização para a Conep) com o grupo controle. Quando veio o Bruno (paciente tetraplégico que voltou a andar), que foi logo o segundo paciente, a gente viu que ele melhorou muito. Aí eu entrei em contato com a Conep, e me orientaram a constituir uma comissão independente de monitoramento de dados e eles então avaliaram e disseram: “Olha, realmente o dado foi extraordinário e inesperado”. E aí eles recomendaram suspender o grupo controle temporariamente. Aí depois a gente continuou tendo conversão de lesão A para nível C (na escala da Associação Americana de Lesão Medular) nos outros e aí a gente pediu de novo para a Conep a autorização para suspender totalmente o grupo controle.
Além dessa questão do grupo controle, uma outra crítica feita é que os pacientes do estudo piloto receberam a polilaminina nas primeiras horas ou dias após o trauma, quando há grandes chances de eles estarem ainda em choque medular, o que dificulta saber se elas melhoraram por causa do novo remédio ou se melhorariam de forma espontânea…
Nos estudos de novos tratamentos para lesão medular, espera-se também algum efeito de neuroproteção porque quando a pessoa sofre uma lesão no sistema nervoso central, ela tem uma perda (de neurônios) que é em horas, uma perda em dias e essa perda vai se propagando durante muito tempo. Esse conjunto todo se chama lesão secundária. O que se faz hoje que é efetivo é tirar compressão, porque se você abre o osso, imediatamente você alivia compressão. Então o que se tem hoje de dado é que se você fizer a descompressão em menos de oito horas, a pessoa melhora mais. Quando a gente fez testes em ratos, a gente observou que além de ter esse efeito de regeneração, a polilaminina também tinha um efeito neuroprotetor de reduzir o dano secundário. Por isso que a gente quer fazer a aplicação o mais rápido possível.
Agora, em relação a essa crítica de que poderia ser uma recuperação espontânea, isso está errado. Não poderia ser uma recuperação espontânea porque o que se fala é que os pacientes poderiam estar em choque medular, só que isso pode ser testado. Antes de fazer a injeção, você verifica se o paciente está em choque medular. Você testa o reflexo bulbocavernoso e vê que ele não está. Nenhum dos nossos pacientes estava em choque medular. A gente testou isso e não estavam.
Então, só para ficar claro, os oito pacientes do estudo piloto passaram pelo teste do reflexo bulbocavernoso?
Ou o bulbocavernoso ou o Babinski, que é um outro que se faz também.
Essa é uma das principais críticas ao estudo, porque não estava claro no pré-print se esses testes haviam sido feitos ou não, inclusive foi um dos pontos trazidos pelo neurocirurgião Paulo Louzada, que fazia parte do grupo e se afastou por não concordar com a metodologia.
O pré-print foi uma versão do artigo que eu coloquei lá só para “guardar lugar”. Ela realmente não está perfeita, tem a figura que não está boa, tem um erro lá (no gráfico) que está escrito paciente 1 e é paciente 2.
O Bruno (paciente tetraplégico que voltou a andar) não estava em choque medular. A gente tem o exame dele da admissão no hospital em choque medular e depois o exame dele é de 20 horas depois mais ou menos, já fora do choque medular. Então quando ele recebeu o tratamento não estava em choque medular.
Existe uma fração pequena dos pacientes, cerca de 10%, que tem lesão completa e que recupera a função motora. Então, é verdade, poderia ter sido. Mas a gente não baseia o nosso resultado apenas no Bruno, a gente baseia o resultado de que todos eles recuperaram alguma função motora. E com o que que a gente está comparando? A gente está comparando com a história natural, a gente usa como comparador a taxa observada de quem passa de lesão AIS A para AIS C.
O Paulo poderia saber que o choque medular tinha sido afastado no estudo. Ele poderia ter me perguntado antes de ir para as redes sociais dizer que não sabia. Também poderia ter lido a versão revisada do artigo que explica isso claramente e que foi submetida com a anuência dele. As revistas científicas perguntam a todos os autores se concordam com a submissão. Ele poderia ter checado isso no momento oportuno e não fez.
Nenhum dos nossos pacientes estava em choque medular. A gente testou isso e não estavam.
Tatiana Sampaio
Então, para esclarecer, quando a senhora fala que, pelos dados da literatura, somente 10% recuperam espontaneamente quando há lesão medular completa, esses 10% incluem pacientes que tiveram qualquer nível de melhora de A para pelo menos C?
Sim, esses 10% não é só quem voltou a andar. É qualquer melhora de A para C.
Vocês fazem o seguimento até hoje dos outros quatro pacientes que sobreviveram do estudo piloto além do Bruno? Que tipo de melhora eles alcançaram?
Então, passar de A para C pode significar muito pouco ganho. Por exemplo, um dos pacientes recuperou realmente muito pouco, mas ele passou de A para C.
E o que significa passar de A para C em termos práticos?
É o comparador pactuado na comunidade que estuda isso, é o critério universal usado pela pesquisa na área. Nível C é quando a pessoa recupera sensibilidade e controle motor voluntário, ou seja, em que ela é capaz de contrair o músculo pela vontade dela. Pode ser só um músculo e já passa para C. Agora, se isso é funcional ou não, depende do caso, tem um espectro enorme. Tem gente que vai ter muita recuperação e gente que vai ter pouca recuperação. O paciente 7, por exemplo, que era uma lesão super alta, a mais grave, o que significa que ele não tinha movimento de braço. Hoje ele consegue comer sozinho, ele pode usar uma cadeira de rodas normal, anda de bicicleta adaptada, que é com a mão. Então dizer que isso não vale a pena eu acho muita insensibilidade.
Tem um um trecho do artigo pré-print que vocês afirmam que os óbitos ocorridos no estudo piloto ocorreram provavelmente por causas relacionadas à lesão em si, mas que não era possível descartar totalmente uma possível interferência do tratamento no desfecho. Em outro trecho do artigo, porém, consta que a Conep investigou as mortes e concluiu que não tiveram relação com a polilaminina. Poderia nos esclarecer esse ponto?
Essa frase de que não se pode descartar completamente é uma coisa muito usual na discussão de um texto científico porque você tem que considerar todas as possibilidades, mesmo as menos prováveis. Então você vai dizer: “a gente não tem nenhum motivo para acreditar que a polilaminina teve uma relação de causa com essas mortes”, mas a gente tem que dizer que não dá para descartar porque é um N pequeno, porque a polilaminina tem um efeito anti-inflamatório que pode ter influência nisso. Para você constatar a segurança de um medicamento, você demora anos. Mas tivemos a análise dos prontuários dos pacientes por um especialista independente que avaliou que não houve relação e isso foi aprovado pela Conep.
Se a segurança e eficácia da polilaminina se confirmarem nos estudos clínicos, qual é a sua expectativa de prazo para que o medicamento chegue ao mercado?
Eu não sei te responder porque o meu conhecimento nessa área regulatória é muito limitado, mas eu ouvi na coletiva de imprensa o Rogério (Almeida, vice-presidente da Cristália) falar que a expectativa dele é de pedir o registro em dois anos e ele também falou que já existia uma sinalização da Anvisa quanto à possibilidade de registro antes da fase 3. Acho que vai depender muito do resultado ao longo do caminho, mas acho que dois anos é bem realista para a lesão aguda. Agora, para a lesão crônica vai demorar mais.
Eventuais estudos clínicos da polilaminina para pacientes com lesão medular crônica só vão poder começar após um registro do produto para lesão aguda?
Se você tem a segurança fundamentada, se ela estiver registrada para uso agudo, os médicos podem fazer uma coisa que chama prescrição off label (uma indicação diferente para o qual o remédio foi aprovado), como ocorreu com essas canetas que tinham indicação inicial para diabetes e eram prescritas off label para obesidade.
Mas tanto a Cristália quanto eu queremos fazer o estudo em crônicos o mais rápido possível. A limitação não é regulatória, é científica porque tem vários mecanismos que inibem a regeneração do neurônio. Se a gente coloca polilamina agora em pessoas com lesão crônica e elas não melhorarem, elas podem não melhorar simplesmente porque tem lá a cicatriz, tem moléculas inibitórias e a gente não soube dar conta disso.
O que eu acho que é uma boa estratégia: a gente fez o estudo em cães e a gente botou, além da polilaminina, outras moléculas para lidar com a cicatriz, como a condroitinase. E deu certo. Mas eles melhoraram com a aplicação dessas duas substâncias. Será que vão melhorar só com polilaminina? É um estudo que estamos fazendo agora.
O doutor Bruno (Cortes, um dos neurocirurgiões da equipe) tem falado sobre pacientes crônicos que já receberam a polilaminina. Já houve algum estudo piloto com pacientes crônicos?
Foi uso compassivo. Foi um caso em 2019 e seis casos em 2020. A gente usou a droga antiga (a laminina, da Merck, comercializada para uso em experimentos de laboratório). A gente usou em humanos mas era dentro do protocolo do estudo acadêmico. A Cristália não pode fazer uso compassivo do jeito que a gente fez porque os estudos acadêmicos têm mais liberdade, eles não precisam de autorização da Anvisa. O que a gente precisava era ter a autorização do comitê de ética médica do hospital e o aceite do paciente, e então a gente notificava a Conep.
E quais foram os resultados nestes pacientes?
A gente não fez o monitoramento igual faz no estudo clínico, então não temos o AIS de antes e depois, mas os relatos deles são de que cinco tiveram alguma melhora e dois não.
O doutor Paulo Louzada comentou que houve novas injeções em pacientes com lesão aguda depois dos oito pacientes do estudo piloto. Que pacientes são esses?
Foi um paciente em 2024 também de uso compassivo.
Não faço declarações bombásticas e jamais afirmei que tinha encontrado a cura para lesão medular. O momento adequado para divulgação dos resultados de uma pesquisa é avaliado subjetivamente. Talvez tenhamos errado.
Tatiana Sampaio
Vocês estão acompanhando os pacientes em uso compassivo? Quantos já receberam a polilaminina e quais são os resultados registrados até agora?
Trinta já receberam. Destes, quatro morreram. Quase todos os outros estão recuperando alguma função. Mas eu não sei de todos. A Cristália está acompanhando todos e a Anvisa pediu hoje (sexta-feira, 6) os resultados consolidados. Os dois que estou acompanhando aqui do Rio recuperaram bastante movimento.
Outra crítica feita por outros cientistas e médicos é sobre a comunicação dos resultados, o que incluiu a divulgação de dados com a pesquisa muito inicial e algumas falas de integrantes do grupo de pesquisa dando como certa a eficácia da polilaminina. Na sua visão, essa comunicação está de alguma forma prejudicando a credibilidade da pesquisa? Pretende mudar algo na forma de comunicar as informações da pesquisa?
Eu acredito que o excesso de divulgação é prejudicial porque transforma estudos em notícias. Eu não tenho rede social, não faço declarações bombásticas e jamais afirmei que tinha encontrado a cura para lesão medular. O momento adequado para divulgação dos resultados de uma pesquisa é avaliado subjetivamente. Talvez tenhamos errado. Só que não é todo mundo que carrega a culpa de saber sobre uma medicação que parece promover melhora e fica calada. O que eu digo para todas as pessoas que tiveram lesão medular nos últimos anos e não sabiam que existia uma possibilidade de melhora que não foi divulgada?