Conheça as três fases do Alzheimer
Confira os principais sintomas e desafios à medida que o quadro avança. Crédito: Edição: Andressa Brito
Gerando resumo
Não há, atualmente, medicamentos capazes de curar o Alzheimer, responsável por mais da metade dos casos de demência e cuja incidência tem aumentado à medida que a população mundial envelhece. Mas, no último ano, foram aprovados os primeiros remédios de uma categoria chamada de anti-amiloides. Essas drogas são as primeiras a modificar o curso biológico da doença, retardando sua progressão. Um estudo recém-publicado sobre esses medicamentos, porém, gerou polêmica na comunidade científica, dividindo a opinião de especialistas.
Trata-se de uma metanálise publicada em abril pela Cochrane, respeitada organização global independente que produz revisões sistemáticas. Foram analisados 17 ensaios clínicos de nove medicamentos anti-amiloides. A conclusão foi de que esses remédios podem não ter efeitos positivos clinicamente significativos e podem aumentar o risco de inchaço e sangramento no cérebro.
As críticas ao estudo foram imediatas, incluindo de entidades internacionais renomadas como a Alzheimer Society United Kingdom, a Alzheimer Research UK e a Alzheimer’s Association, além da brasileira Associação Brasileira de Alzheimer (ABRAz). Especialistas de diversos países dizem que alguns desses remédios demonstraram benefício clínico em seus ensaios individuais, mas o estudo não foi capaz de captar isso pela decisão metodológica de agrupar medicamentos que fracassaram em comprovar sua eficácia e aqueles que se provaram eficazes.
Especialistas argumentam ainda que esses remédios podem ser o primeiro passo para drogas mais modernas, com maior eficácia e menos efeitos colaterais.
Isso não significa, porém, que todas as vozes contrárias ao estudo vejam esses medicamentos como tratamentos altamente eficazes — ao menos não por enquanto. Na verdade, a maioria reconhece a eficácia limitada e diz que o efeito clínico do lecanemabe (Leqembi) e do donanemabe (Kisunla), duas drogas da categoria aprovadas por diversas agências reguladoras no mundo — FDA nos EUA, EMA na Europa e Anvisa no Brasil — é discreto. Ressaltam ainda que, de fato, existe um potencial de que eventuais efeitos adversos sejam graves, como alerta o estudo.
Os únicos remédios disponíveis hoje — além dos anti-amiloides — para tratar o Alzheimer são os inibidores da colinesterase e a memantina, disponíveis no Sistema Único de Saúde (SUS). Ambos aliviam os sintomas, mas não alteram a fisiopatologia da doença, isto é, não atuam em suas causas, nem conseguem desacelerar sua progressão.
O Pulsa entrevistou três especialistas em Alzheimer para saber a visão deles sobre a polêmica metanálise. Também tivemos acesso ao posicionamento dos autores do estudo sobre as críticas recebidas internacionalmente. Veja a seguir.
Como funcionam esses medicamentos?
O Alzheimer é uma doença neurodegenerativa progressiva em que as células cerebrais morrem devido ao acúmulo de proteínas, afetando a memória e a capacidade cognitiva. No início, há o chamado comprometimento cognitivo leve, quando a pessoa já tem um desempenho ruim em testes cognitivos, mas isso ainda não atrapalha atividades de vida diária. Com o tempo, o quadro pode evoluir para demência leve, em que as dificuldades de memória e raciocínio interferem nas atividades diárias, e, posteriormente, para níveis mais graves da doença.
Cerca de 15% das pessoas com comprometimento cognitivo leve desenvolvem demência devido ao Alzheimer em um prazo de dois anos, e aproximadamente um terço desenvolve demência dentro de cinco anos. No entanto, muitos indivíduos nessa fase preliminar à doença não apresentam declínio cognitivo adicional ou até mesmo revertem para a cognição normal. Em outras palavras, o comprometimento cognitivo leve nem sempre leva à demência.
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A causa do Alzheimer ainda não é clara, mas já conhecemos dois biomarcadores da doença: as proteínas beta-amiloide e tau, que levam à morte neuronal. Os medicamentos anti-amiloides funcionam removendo do cérebro dos pacientes a proteína beta-amiloide. Apesar de serem eficazes nessa função, isso não se traduziu na cura, nem mesmo na regressão da doença.
As primeiras drogas dessa classe não se provaram eficazes, enquanto duas mais recentes — lecanemabe e donanemabe — mostraram um abrandamento estatisticamente significativo do declínio cognitivo decorrente do Alzheimer. Isso significa que conseguem reduzir a velocidade de progressão da doença, mas não são capazes de reverter a perda cognitiva que já aconteceu.
Por isso, são indicados para estágios iniciais de comprometimento cognitivo ou demência leve. Daí a importância de um diagnóstico precoce. O problema é que o diagnóstico de Alzheimer não é simples — nem barato.
Quais foram os resultados do estudo?
Uma metanálise combina dados de múltiplas pesquisas independentes sobre um mesmo tema para obter uma conclusão mais precisa e robusta ao somar os participantes, obtendo uma amostra maior e mais heterogênea. É considerada o padrão-ouro da evidência científica. No caso da metanálise publicada pela Cochrane, foram agregados 17 ensaios clínicos sobre nove remédios anti-amiloides. Somados, tiveram mais de 20 mil participantes, com idade média de 70 a 74 anos e comprometimento cognitivo leve ou demência leve causada pela doença de Alzheimer. Todos os ensaios foram financiados por empresas que produzem os medicamentos.
Ao final do estudo, os pesquisadores constataram que, após 18 meses, os medicamentos anti-amiloides podem ter pouco ou nenhum efeito sobre a gravidade dos sintomas da demência e, provavelmente, pouco ou nenhum efeito sobre o declínio da memória ou da capacidade cognitiva em comparação com placebo. O autor principal, o neurologista Francesco Nonino, avaliou que “há, agora, um conjunto convincente de evidências que converge para a conclusão de que não há efeito clinicamente significativo”.
Ao mesmo tempo, essas drogas têm como efeito colateral episódios de edema e hemorragia cerebral, mas não aumentam os eventos adversos graves nem a mortalidade geral, diz o estudo. Assim, os benefícios, considerados pequenos pelos autores, não compensariam os riscos de efeitos colaterais.
Os pesquisadores também consideram improvável que novos ensaios com anti-amiloides tragam benefício claro e recomendam que pesquisas futuras explorem outros mecanismos de ação, que não a remoção da beta-amiloide.
Eles pontuam ainda que os exames para acompanhamento do tratamento com esses remédios podem representar um fardo para os sistemas de saúde e criar desigualdades ao limitar o acesso ao tratamento, particularmente em contextos com recursos limitados.
“A utilização desses medicamentos parece ser uma opção realista apenas em sistemas de saúde com recursos elevados e, mesmo nesses contextos, os recursos necessários (exame PET amiloide, ressonâncias magnéticas repetidas etc.) podem não estar disponíveis em medida suficiente para garantir um acesso equitativo ao tratamento”, argumentam.
O que pensam os especialistas?
A principal divergência dos especialistas com relação ao estudo foi a escolha metodológica de incluir drogas muito diferentes entre si, apesar de estarem na mesma categoria. Os médicos dizem que agrupar estudos de medicamentos com graus variados de eficácia distorceu os resultados, “diluindo” os efeitos e “apagando” os benefícios dos dois medicamentos aprovados em meio aos demais.
“É uma mesma classe farmacêutica, mas eles têm muitas diferenças em relação ao efeito farmacológico, ao momento de atuação na cascata amiloide, à maturação da proteína onde eles atuam, à penetração no sistema nervoso, à eficiência e, obviamente, à tradução clínica disso”, explica o neurologista Paulo Caramelli, professor e pesquisador da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) e referência no estudo do Alzheimer.
Segundo ele, quando o estudo junta as medicações que falharam com as que não falharam, favorece as primeiras porque, numericamente, há muito mais pacientes tratados com elas. “Isso contamina a análise”, diz.
Em coletiva de imprensa, os autores do estudo rebateram a crítica sobre a metodologia da metanálise dizendo que todos os medicamentos analisados têm o mesmo mecanismo de ação — remover a beta-amiloide — e são avaliados com as mesmas métricas (exame PET e escalas cognitivas). Segundo eles, isso justifica analisá-los em conjunto.
“O fato de alguns ensaios não terem demonstrado efeito e outros terem demonstrado um efeito é, de fato, uma razão científica muito boa e forte para realizar uma metanálise, a fim de evitar a superinterpretação de estudos positivos, ignorando simultaneamente os estudos negativos”, argumenta o coautor do estudo Edo Richard, professor de neurologia no Centro Médico da Universidade Radboud, na Holanda.
“Mesmo que os estudos incluídos nos forneçam resultados conflitantes, uma metanálise pode nos fornecer informações sobre os determinantes da inconsistência nos resultados”, acrescenta o autor principal, Nonino, neurologista e epidemiologista do Instituto de Ciências Neurológicas de Bolonha, na Itália.
O pesquisador ainda defende que, ao analisar separadamente os estudos do lecanemabe e do donanemabe (que foram aprovados por agências regulatórias), as estimativas de eficácia de cada um estão “perfeitamente alinhadas” com a conclusão geral do estudo.
Outra limitação é apontada pela geriatra e epidemiologista Claudia Suemoto, professora da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP): o trabalho da Cochrane analisa ensaios que tiveram duração de no máximo 18 meses — alguns com apenas 12 meses —, período considerado curto para uma doença cuja progressão até o estágio mais avançado pode levar 15 anos. Por isso, no estudo, não é possível ter uma noção dos benefícios dos medicamentos dessa classe no longo prazo.
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Estudos de continuidade dos ensaios clínicos — não considerados na metanálise — sugerem, por meio de simulações matemáticas, que o efeito dos anti-amiloides tende a se tornar mais perceptível com o tempo, à medida que a diferença entre quem tomou e quem não tomou o medicamento se amplia. Para Claudia, isso indica que, no longo prazo, essas drogas podem ter um impacto clínico mais visível do que o observado nos 18 meses avaliados pela Cochrane.
Sobre esse ponto, os autores da metanálise reconhecem a limitação e dizem que esses medicamentos, na prática clínica, provavelmente serão utilizados por muito mais de 18 meses.
Em linha com Caramelli e Claudia, o neurologista e professor da FMUSP Adalberto Studart-Neto defende que a metanálise não invalida o uso do lecanemabe e do donanemabe para pacientes elegíveis. As decisões clínicas devem se basear nos ensaios individuais de cada medicamento, não em um estudo de categoria heterogênea, ele diz.
Caramelli discorda ainda da conclusão da Cochrane de que novas drogas anti-amiloides não devem ser estudadas. Para ele, os medicamentos atuais podem ser um primeiro passo para terapias mais eficazes.
“O primeiro anticolinesterásico (remédio para tratar sintomas do Alzheimer) tinha um efeito tóxico para o fígado; poucos anos depois, surgiram medicações dessa classe que não tinham esse inconveniente, e são usadas até hoje”, compara o pesquisador. Ele participa de um estudo sobre um novo anti-amiloide (o trontinemab) que, na fase 2, demonstrou maior potência de remoção da beta-amiloide e menos efeitos colaterais do que os medicamentos hoje disponíveis — resultados que ainda aguardam confirmação na fase 3.
Os neurologistas acreditam que a solução deve passar por terapias multimodais, que combinem mais de um alvo como beta-amiloide, proteína tau (alvo mais promissor, na visão dele) e outros mecanismos ainda não compreendidos. “Já é sabido, há muitos anos, que os sintomas da doença de Alzheimer têm muito mais correlação com a proteína tau do que com o beta-amiloide”, diz Studart-Neto.
Os três especialistas concordam com o estudo em relação ao potencial de gravidade dos efeitos adversos dos anti-amiloides (hemorragia e inchaço cerebral). Por isso, os exames de acompanhamento devem ser feitos com rigor.
Para quem os anti-amiloides são indicados?
Primeiramente, o paciente deve estar em um estágio inicial do Alzheimer ou apenas com comprometimento cognitivo leve. É necessário ainda excluir condições que são contraindicações para o uso de anti-amiloides: presença de duas cópias do gene APOE4 (detectado por teste genético), microssangramentos ou anormalidades vasculares no cérebro (detectadas por ressonância magnética) e doença cardiovascular significativa — essas características aumentam o risco desenvolver os efeitos colaterais. Ou seja, muitos pacientes com a doença neurodegenerativa não podem receber esses remédios.
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Dentre os pacientes elegíveis, é preciso ainda considerar a questão financeira e a discussão sobre efetividade x risco de efeitos colaterais. “Para algumas pessoas, postergar em quatro meses o declínio cognitivo tem um significado — pode ser o tempo de fazer uma viagem, curtir o neto, se manter em uma atividade. Para outras, pode não compensar. É muito individual”, diz Caramelli.
Claudia lembra ainda que, na prática clínica, os médicos não conseguem distinguir, entre os pacientes que começaram o tratamento com os anti-amiloides, se os benefícios foram importantes, já que o primeiro remédio da classe foi aprovado pela Anvisa em setembro de 2025 e o Alzheimer pode levar mais de uma década desde o diagnóstico até uma fase mais avançada.
Os médicos dizem que em casos como o dos anti-amiloides, em que os a magnitude dos benefícios ainda é incerta, o ideal é compartilhar a decisão sobre iniciar ou não o tratamento com cada paciente e sua família, deixando claros os prós, contras, logística e custos.