Dengue: Por que é difícil aumentar a produção da vacina e o número de doses é limitado?

Ministério da Saúde aguarda receber cerca de 6,5 milhões de doses em 2024, o que será suficiente para vacinar crianças e adolescentes de 10 a 14 anos de alguns municípios; Takeda e Fiocruz estudam parceria para escalar a oferta

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Foto do author Leon Ferrari
Por Leon Ferrari

O Brasil se tornou, na sexta-feira, 9, o primeiro País do mundo a vacinar a população contra a dengue por meio do sistema público de saúde (SUS). O desenvolvimento de um imunizante seguro e eficaz é considerado uma vitória da ciência após décadas de pesquisa, e o início de uma campanha é um passo importante para fazer com que a doença seja considerada imunoprevenível (isto é, evitada por vacinação) por aqui. No entanto, há muita estrada a percorrer para atingir esse objetivo.

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O caminho é longo principalmente pelo limitado número de doses liberadas para a campanha. O único imunizante disponível, aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e com aval de incorporação ao SUS do Conitec – que avalia custo e benefício de novas tecnologias em saúde –, é a Qdenga, da farmacêutica japonesa Takeda.

Autoridades e especialistas apontam, porém, que o número de doses disponíveis está aquém do tamanho da crise que enfrentamos com a doença há pelo menos quatro décadas – todo ano, em uma cidade ou outra, há uma epidemia de dengue.

Os desafios no desenvolvimento da vacina

A prolongada espera por um imunizante contra a dengue se deve ao fato de que não foi fácil chegar até ele. Existem quatro sorotipos do vírus causador da doença (DENV-1, 2, 3 e 4), e a vacina precisa proteger contra os quatros, que inclusive se relacionam entre si.

Vale lembrar que a ciência já mostrou que a segunda infecção, necessariamente por um sorotipo diferente, está associada a um maior risco de caso grave. Isso acontece porque o sistema imunológico se confunde e acha que está lidando com o mesmo vírus de antes. Daí, produz anticorpos contra a infecção passada – só que eles se mostram desatualizados, favorecendo, assim, a replicação viral. Para garantir a segurança, foi preciso, então, resolver uma equação complexa.

Detalhes técnicos adicionam tempo à produção da única vacina contra a dengue disponível no momento. Foto: littlewolf1989

Neste ano, o ministério aguarda receber cerca de 6,5 milhões de doses, que permitirão vacinar 3,2 milhões de pessoas – o esquema vacinal é em duas doses, com três meses de intervalo entre elas. Por isso, foi preciso, junto ao Conselho Nacional de Secretários de Saúde (Conass) e o Conselho Nacional de Secretarias Municipais (Conasems), escolher um grupo pequeno de indivíduos elegíveis.

A partir de uma série de critérios que indicam a urgência de proteger a população contra a doença, ficou definido que as vacinas disponíveis contemplarão crianças e adolescentes de 10 a 14 anos de um número também reduzido de cidades – serão 521 municípios. As doses vão chegar em remessas, em diferentes momentos deste ano.

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A vacinação ocorre em meio a um aumento explosivo de casos de dengue antes do período esperado – o País já ultrapassou meio milhão de casos prováveis. A soma de todos esses fatores faz especialistas apontarem que, no momento, a vacina dificilmente vai apresentar um impacto significativo de saúde pública, no sentido de a vacinação ajudar a suprimir o avanço da doença, o que só pode ser esperado para o futuro. No entanto, ponderam que haverá um impacto individual importante naqueles que forem imunizados neste ano, reduzindo hospitalizações e mortes – algo revolucionário do ponto de vista científico.

É preciso entender também que o combate à dengue precisa ser multifatorial. Isso quer dizer que a vacina, por si só, não vai conseguir resolver um problema tão complexo.

Especialistas apontam que precisamos de maneiras inovadoras de controlar o vetor da dengue, o mosquito Aedes Aegypti, e do desenvolvimento de tratamentos específicos para o quadro, que hoje depende de um protocolo de hidratação vigoroso e de alguns remédios para alívio dos sintomas, que são bastante desagradáveis. A automedicação é perigosa, já que algumas drogas podem aumentar o risco de complicações, a exemplo de hemorragias. Por isso, a orientação é buscar uma unidade de saúde em caso de suspeita de dengue.

Por que é difícil escalar a produção da vacina contra a dengue?

Ethel Maciel, secretária de Vigilância em Saúde e Ambiente do Ministério da Saúde, repetiu ao Estadão o que já vem sido dito pelas autoridades em coletivas de imprensa sobre a vacinação: a pasta comprou todas as doses oferecidas pela empresa. Na prática, cerca de 90% da produção da farmacêutica neste ano, segundo ela.

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A Takeda informou que o volume ofertado à pasta compreende as doses disponíveis, “excluindo-se as doses comprometidas em outros contratos prévios à incorporação pelo Ministério da Saúde e as priorizadas às pessoas que necessitam receber a segunda dose, de acordo com a coordenação das clínicas de vacinação.”

A empresa ressaltou que, após incorporação da vacina ao SUS, e considerado os “dados alarmantes da dengue no Brasil”, está focada em atender ao ministério “de forma prioritária”. “Já compramos a produção da empresa do ano que vem”, informou Ethel. Mesmo assim, serão cerca de 9 milhões de doses – um número pequeno para um avanço significativo na campanha.

Ao Estadão, a Takeda disse que, para atender as demandas atual e futura, executa um “plano estratégico para aumentar o fornecimento e atingir a meta de 100 milhões de doses por ano até 2030″. A prioridade será dada ao Brasil, América Latina e Ásia.

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“A Takeda iniciou, em 2016, a construção de uma fábrica exclusiva para vacinas em Singen, na Alemanha. O novo centro global dedicado à produção de vacinas, previsto para lançamento em 2025, ampliará de forma significativa a nossa capacidade de produção”, disse, em nota.

Mas por que é tão difícil escalar a produção da vacina? Ethel conta que conversas com os brasileiros Instituto Butantan, de São Paulo – que desenvolve sua própria vacina contra a dengue –, e a Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), do Rio de Janeiro, foram importantes para compreender essa limitação, que tem a ver com “detalhes técnicos”, diz ela.

O primeiro deles é que se trata de uma vacina produzida em monodose. Isso significa que cada frasco da vacina contém apenas uma dose da vacina e permite imunizar só um indivíduo. Toda a linha de produção é mobilizada para se obter apenas um vidrinho, o que aumenta o tempo de fabricação. Os custos de compra, transporte e manutenção da vacina por dose também aumentam.

No entanto, a monodose tem seus benefícios. A literatura médica mostra que diminui o desperdício, além de algumas análises já terem relacionado essa versão de imunizante a uma maior segurança e a taxas mais elevadas de cobertura vacinal.

Para completar, trata-se de uma vacina liofilizada. Segundo a Fiocruz, a liofilização é um processo no qual, com a retirada de umidade num ambiente à baixa temperatura, transforma-se a vacina líquida em uma pastilha de pó – para aplicação, posteriormente, é acrescentado um diluente. Isso é feito porque vacinas líquidas são um produto instável e, em alguns casos, só a adição de um estabilizador não é suficiente. A técnica acrescenta mais tempo à produção.

Segundo Ethel, esses dois detalhes, somados ao fato de a Takeda (único laboratório com registro aprovado, vale frisar) não contar com uma “planta de fábrica grande”, dificultam a escalada da produção.

Transferência de tecnologia é opção para termos mais vacinas

A possibilidade de uma transferência de tecnologia entre a Takeda e a Fiocruz tem sido ventilada. Encontros, com intermédio do próprio Ministério da Saúde, já aconteceram.

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A Fundação, por meio do Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos (Bio-Manguinhos/Fiocruz), informou que os encontros foram “conversas iniciais”, “mas ainda não existe nenhuma formalização a este respeito”.

A Takeda comentou que “está fortemente comprometida em buscar parcerias com laboratórios públicos nacionais para acelerar a capacidade de produção da vacina, alinhada às diretrizes do Complexo Econômico Industrial da Saúde (CEIS) e ao propósito do Ministério da Saúde relacionados aos princípios de integralidade e da universalidade”.

“Eles já têm um memorando de entendimento para colaboração”, adianta Ethel, ao Estadão. “Estamos caminhando para que a Fiocruz possa produzir essa vacina, o que seria excelente, porque a gente conseguiria ampliar a produção, se tudo der certo, ainda esse ano.”

“Como a Fiocruz tem uma planta de produção muito grande, conseguiríamos aumentar bastante essa produção”, disse Ethel, em entrevista ao Jornal da CBN. A epidemiologista lembrou da importância da parceria da Fundação com a farmacêutica AstraZeneca para suprir a demanda por vacinas contra a covid-19.

O Estadão questionou à Fiocruz qual seria, em números, a capacidade produtiva da sua planta. Eles apenas responderam que atendem “majoritariamente” as demandas do Sistema Único de Saúde (SUS) e que estão “à disposição para proceder com o que for definido e orientado pelo Ministério da Saúde”.

Quando será possível aumentar as faixas etárias vacinadas contra a dengue?

As autoridades evitam fazer esse exercício de futorologia e dizer quando será possível vacinar mais pessoas além daquelas de 10 a 14 anos. “São muitas variáveis”, justifica Ethel.

A principal delas, talvez, tenha a ver com a vacina do Butantan. O imunizante de dose única está na fase 3 dos ensaios clínicos (testes em humanos). “A previsão para o término do estudo é junho deste ano, quando o último participante completar cinco anos de acompanhamento. No segundo semestre, todos os dados serão compilados em um dossiê e submetidos à Anvisa”, informou o Instituto, em nota. Recentemente, foram divulgados resultados da pesquisa na renomada revista científica New England Journal of Medicine, que mostraram 79,6% de eficácia geral para prevenir casos de dengue sintomática.

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No início de fevereiro, a Anvisa informou que adotará um procedimento de submissão contínua para analisar o dossiê técnico com informações sobre a vacina do Butantan. Esse modelo foi criado durante a pandemia de covid-19 e possibilita que o laboratório apresente os dados em etapas, à medida que o trabalho vai sendo realizado. O objetivo é acelerar o acesso à vacina, mas com qualidade e segurança, de acordo com o órgão.

A vacina do Butantan também é em monodose e liofilizada. O Instituto disse que, em relação à capacidade produtiva, “vem trabalhando no seu aumento para que haja um ganho de escala, em caso de aprovação da vacina por parte da agência reguladora, já a partir do ano que vem”. Ethel adiantou que já há conversas para que a Fiocruz possa ajudar.

Outro ponto importante é entender que o Ministério da Saúde segue as orientações da Organização Mundial de Saúde (OMS). Em setembro passado, o Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE), da OMS, recomendou o uso da Qdenga, da Takeda, para crianças dos 6 aos 16 anos que vivem em locais endêmicos para a doença (ou seja, onde ela é recorrente).

“A vacina tem o potencial de proteger os jovens de uma ameaça significativa à saúde pública”, declarou Kate O’Brien, diretora do Departamento de Imunização, Vacinas e Produtos Biológicos da OMS.

Segundo Ethel, a pasta segue as recomendações da OMS pois os dados de segurança e eficácia da empresa são melhores na faixa dos 6 aos 16 anos.

De qualquer forma, o ministério auxilia e acompanha três estudos brasileiros para projetar a inclusão de novas faixas etárias. Dois deles, um em Dourados (MS) e outro no Rio de Janeiro (RJ) – este último lançado na sexta, 16 – , vão aplicar o imunizante em uma faixa etária mais ampla e coletar novos dados.

A outra pesquisa é de efetividade vacinal, desenvolvida pela Fiocruz Bahia. “Vai analisar todas as pessoas que nós vacinamos”, explica Ethel. Esses dados, diz, podem ajudar a própria OMS a remodelar suas orientações. “Vamos produzir ciência.”

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Tanto a Anvisa quanto a Agência Europeia de Medicamentos indicam a vacina para indivíduos de 4 a 60 anos.

Por que priorizar crianças de 10 a 14 anos?

Os indivíduos com mais de 60 anos são os que mais morrem por dengue. No entanto, não há dados sobre a aplicação da vacina Qdenga na população idosa.

“Os jovens são os que mais hospitalizam. Já que não vamos vacinar os que mais vão a óbito, vamos vacinar aqueles que mais hospitalizam”, explica Isabella Ballalai, diretora da Sociedade Brasileira de Imunizações (SBIm).

Qual vai ser o impacto da vacinação contra a dengue no Brasil?

Autoridades da saúde, e a própria ministra Nísia Trindade, já avisaram que o impacto da vacina não deve ser sentido em curto prazo. Há uma estimativa de que os reflexos da imunização apareçam em dois anos, conforme falou Helvécio Miranda Magalhães Júnior, secretário de Atenção Especializada à Saúde, em uma coletiva no final de janeiro.

Segundo especialistas, isso se deve há vários fatores: o número limitado de doses; o fato de se tratar de uma vacina em esquema de duas injeções, com três meses de intervalo, que proporciona a proteção máxima duas semanas após a segunda dose; a entrega em remessas, ou seja, a população-alvo não vai ser vacinada ao mesmo tempo; e, por fim, por estarmos em meio a um pico de infecções.

“O que a gente pode realmente esperar é um impacto individual desses jovens que vão ser vacinados”, fala Isabella. Ela lembra, no entanto, que nenhuma vacina é 100% eficaz, e que os melhores resultados da Qdenga foram em reduzir casos graves e mortes. Segundo a Anvisa, a eficácia global da vacina atingiu o patamar de 80,2%.

“Em termos de saúde pública, na minha opinião, não vamos ter diminuição de casos em outras faixas etárias. Porque não é doença transmissível de pessoa a pessoa.”

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Mas especialistas e autoridades são unânimes em dizer que “vale a pena” começar a vacinação desse pequenos grupo. “Todos os anos pessoas têm dengue, e pessoas morrem de dengue”, diz Ethel.

“Temos um controle do vetor que funciona parcialmente, não é o ideal. O ideal é que a gente tenha uma doença que seja imunoprevenível. Aprendemos, ao longo da história, e com outras doenças infecciosas, a exemplo da própria covid, que a partir do momento que você introduz a vacina, reduz drasticamente a curva de de casos e óbitos.”

Conforme mostrou o Estadão em novembro passado, a dengue tem avançado a passos largos não só no Brasil, como no mundo todo. Para ter ideia, o número de casos anuais da doença aumentou 10 vezes na região das Américas em duas décadas.

Especialistas explicam que não há apenas um motivo que explique isso, no entanto, apontam o papel significativo tanto das mudanças climáticas e como da baixa eficácia de medidas de controle tradicionais (inseticidas e eliminação dos criadouros) – embora esses recursos sejam importantes em um cenário em que novas tecnologias são testadas e apresentadas aos poucos no mercado.

Além da vacina

Esses mesmos pesquisadores reforçam que só a vacina não será capaz de, sozinha, resolver um problema complexo como a dengue. É preciso também contar com medidas inovadoras no controle do vetor e o desenvolvimento de um tratamento específico para a doença.

Quanto ao primeiro, Ethel diz que, no ano passado, a pasta investiu R$ 30 milhões para implementar o método Wolbachia em seis novas cidades: Natal (RN), Uberlândia (MG), Presidente Prudente (SP), Londrina (PR), Foz do Iguaçu (PR) e Joinville (SC).

Nesse método, mosquitos ou ovos são alterados em laboratório para carregar a bactéria Wolbachia, que bloqueia a transmissão de arboviroroses. Os insetos são liberados no ambiente para competir com os selvagens, substituindo-os. A técnica tem colhido resultados surpreendentes pelo mundo, com reduções de até 90% da incidência da dengue em algumas localidades.

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A baixa capacidade de produção de mosquitos é um desafio a ser superado para que a estratégia possa chegar a mais lugares. O ministério comprou toda a produção da Fiocruz, diz Ethel. Por isso, ainda não há previsão do Wolbachia chegar a novos municípios neste ano.

Ethel reforça ainda a importância das pessoas receberem os agentes de endemia em suas casas, que poderão ajudar a identificar focos do mosquito e aplicar larvicidas. É válido lembrar que, segundo a pasta, 75% dos criadouros estão dentro ou nas redondezas dos domicílios.

A pasta tem investido em uma campanha que pede que a população tire 10 minutos na semana para averiguar possíveis criadouros dentro de suas casas. “Não dá pra gente não deixar a água parada”, fala Ethel. “Às vezes, é uma água que a gente nem pensa: na calha, uma garrafa aberta, a caixa d’água não tampada. É muito importante, toda semana, tirar uns 10 minutos (para verificar os focos).”

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